La coagulación está cuidadosamente regulada por una serie de inhibidores que limitan la generación de trombina y la formación de fibrina y por el sistema fibrinolítico, que elimina eficazmente los trombos de fibrina. Los defectos hereditarios de esos inhibidores naturales de la coagulación: antitrombina III, proteína C y proteína S; las alteraciones del sistema fibrinolítico y ciertas disfibrinogenemias predisponen a los pacientes a la aparición de trombosis.
La proteína C
Es una pro enzima anticoagulante dependiente de la vitamina K, sintetizada en el hígado y que circula en el plasma. Es activada por la trombina en presencia de un cofactor de las células endoteliales, llamado trombomodulina y se convierte en una enzima activa, la proteína C activada (PCA). La PCA actúa como un anticoagulante al inactivar proteolíticamente las formas activadas de los Factores de Coagulación V y VIII (Factores Va y VIIIa), impidiendo la formación de fibrina. La PCA también puede estimular la fibrinolisis y acelerar la lisis del coágulo al inactivar el inhibidor del activador de plasminógeno (PAI-1). La deficiencia congénita heterocigótica de proteína C puede predisponer a eventos trombóticos, principalmente trombo embolismo venoso. También se puede acompañar de trombosis arterial (ACV, infarto del miocardio, etc.). Esta condición también puede predisponer al desarrollo de necrosis de la piel asociada a la cumarina. Esta necrosis se ha presentado durante el inicio de la terapia oral con anticoagulantes.
Se han reconocido dos tipos de deficiencia hereditaria heterocigótica de proteína C: la tipo I, en la cual están disminuidas tanto la función como el antígeno de proteína C; y la tipo II, en la cual la función de la proteína C está disminuida con un antígeno normal.
Las deficiencias adquiridas de proteína C se pueden presentar asociadas a: deficiencia de vitamina K, anticoagulación oral con compuestos de cumarina, enfermedad hepática, y coagulación y fibrinolisis intravascular/coagulación intravascular diseminada (CFI/CID). No se conoce con certeza la importancia hemostática clínica de la deficiencia adquirida de proteína C.
En la evaluación inicial de pacientes en los que se sospecha una deficiencia congénita de proteína C (historia personal o familiar de diátesis trombótica) se recomienda la determinación de la actividad funcional de la proteína C en lugar de la determinación del antígeno de proteína C.
Los casos poco frecuentes de déficit homocigótico de la proteína C presentan coagulación intravascular fulminante en el período neonatal y requieren un diagnóstico y tratamiento inmediato con un mayor riesgo de trombosis. Rango de Referencia: 70 – 121 % de actividad
La proteína S
Es una glicoproteína dependiente de vitamina K, sintetizada predominantemente dentro del hígado. También es sintetizada en las células endoteliales y está presente en las plaquetas.
Como parte de los mecanismos reguladores de la coagulación, la proteína S actúa como un cofactor necesario para la proteína C activada (PCA) en la inactivación proteolítica de los factores pro-coagulantes Va y VIIIa. Alrededor del 60% del antígeno de proteína S plasmática total circula unida a la proteína de unión C4b y la restante circula libre. Solo la libre tiene actividad anticoagulante.
La deficiencia congénita de proteína S es un trastorno autosómico codominante, presente en el 1-3% de los pacientes con trombo embolismo venoso. Los portadores de la deficiencia heterocigótica de proteína S tienen un aumento de 10 veces en el riesgo de trombo embolismo venoso. Otras manifestaciones son abortos recurrentes, complicaciones del embarazo (pre-eclampsia, desprendimiento prematuro de placenta, restricción del crecimiento intrauterino, y natimuertos), y posiblemente trombosis arterial. Se han descrito tres tipos de deficiencia heterocigótica congénita de proteína S de acuerdo con los niveles de antígeno total de proteína S, antígeno libre de proteína S, y actividad plasmática de proteína S (cofactor de PCA).
La deficiencia homocigótica de proteína S es una condición rara, pero se puede manifestar como púrpura fulminante neonatal, lo que refleja una coagulación y fibrinolisis intravascular/ coagulación intravascular diseminada (CFI/CID) severas, causadas por la ausencia o deficiencia de proteína S plasmática.
La deficiencia adquirida de proteína S es mucho más común que la deficiencia hereditaria y generalmente se desconoce su importancia hemostática. Entre las muchas causas de esta se encuentran: deficiencia de vitamina K, terapia anticoagulante oral, enfermedad aguda, enfermedad hepática, coagulación y fibrinolisis intravascular/coagulación intravascular diseminada (CFI/CID), púrpura trombótica trombocitopénica, embarazo, anticoncepción oral o terapia estrogénica, síndrome nefrótico y anemia falciforme.
La determinación de la actividad funcional de la proteína S es útil en la evaluación de pacientes con historia de trombo embolismo venoso.
El déficit de ambas proteínas puede causar un síndrome idéntico de trombosis repetidas y embolias pulmonares.
Rango de Referencia: 61.9 – 145.3% de actividad
Antitrombina III
La antitrombina III (AT-III) es una glucoproteína producida en el hígado, en las células endoteliales y posiblemente en los megacariocitos. Es una proteasa antiserina que actúa para inactivar todas las serinas proteasas en la cascada de la coagulación (en inglés, serin protease inhibitor, SERPIN). Se une y neutraliza a la trombina y a los factores XIIa XIa, IXa, IIa así como a la plasmina y a la calicreína. Su función más significativa es la inhibición de la trombina (IIa). Como la trombina desempeña una función importante en la coagulación, su inhibición proporciona una regulación significativa de la formación del coágulo. La antitrombina fue la primera de las proteínas plasmáticas reguladoras de la coagulación en identificarse y la primera en analizarse de rutina en el laboratorio clínico de hemostasia.
La AT-III es el inhibidor más importante de la trombina. Su efecto es acelerado por la heparina, la cual cambia la conformación de la AT-III y permite que se una más rápidamente a la trombina.
Cuando se detectan niveles disminuidos de AT-III esto es indicativo de tendencia trombótica. Solo la detección de la actividad funcional puede dar una respuesta directa de esta condición. En algunas familias varios miembros pueden tener una combinación de trombo embolismos recurrentes y antitrombina plasmática disminuida (30%-60%). Un número significativo de pacientes con trombosis mesentérica tienen deficiencia de AT-III recurrente adquirida o hereditaria y esta se vincula con trombosis venosa. La deficiencia adquirida de AT–III es mucho más frecuente que la hereditaria y algunas de sus causas incluyen terapia con heparina, coagulación y fibrinolisis intravascular/coagulación intravascular diseminada, enfermedad hepática, síndrome nefrótico, quimioterapia con L-asparaginasa y otras condiciones. La deficiencia hereditaria de AT-III es un desorden autosómico dominante relativamente raro asociado a diátesis trombótica. El 1-2 % de las poblaciones con trombosis venosa tiene una deficiencia hereditaria de antitrombina. Esta también puede ocurrir debido a una glicosilación defectuosa de esta proteína en individuos con síndromes deficientes de glicoproteína – carbohidrato.
Los heterocigotos para los defectos de antitrombina, de proteína C y proteína S tienen una reducción de un 50% de la concentración de la proteína o la presencia de una mezcla de moléculas normales y mutantes. Estas moléculas malfuncionantes han sido identificadas en algunos pacientes con trombosis.
Rango de Referencia: 75.6 – 122.4 % de actividad
REFERENCIAS:
